Long Covid (PASC) 
Statement by the Lincei Committee on Covid-19
Riassunto
L’ampia e variegata sintomatologia, osservata a distanza di settimane e mesi dopo la fase acuta dell’infezione da COVID-19, viene ora compresa nei termini, relativamente vaghi, di “Long Covid” o di PASC (Post-Acute Sequele of SARS-CoV). Tale Sindrome comprende difficoltà mnemoniche, affaticamento, sindrome dolorosa, sintomi cardio-polmonari, anosmia e disgeusia, cefalea.
Risultano quindi interessati vari organi ed apparati, in particolare i sistemi respiratorio, cardio- vascolare, neuro-muscolare e nervoso. Sono state inoltre segnalate affezioni metaboliche, in particolare il diabete.
Anomalie delle funzioni polmonari e senso di affaticamento sono state segnalate con significativa frequenza (sino al 40%) a seguito della fase acuta dell’infezione e possono persistere anche per mesi, talché in alcuni soggetti una dispnea persistente è stata osservata, anche a distanza di un anno. In molti pazienti test di laboratorio hanno rivelato anomalie nella capacità di diffusione alveolare, ascrivibile forse a forme di polmonite interstiziale.
È ben noto che alterazioni riferibili a miocardite sono osservabili nella fase acuta in pazienti affetti da COVID-19. Tali alterazioni possono persistere nel tempo, riferibili forse a persistenza del virus in sede cardiaca o a fenomeni auto-immuni contro antigeni cardiaci. Nella gran maggioranza dei casi, la sintomatologia scompare col tempo, ma in alcuni casi tachicardia e disfunzione diastolica persistono per lungo tempo, tanto da sollevare il dubbio di alterazioni croniche.
Debolezza muscolare, spossatezza e intolleranza all’esercizio fisico sono tra i sintomi più frequenti come sequele al COVID-19. Questi sintomi presentano analogie con la “Sindrome di affaticamento cronico” che fa seguito a diverse infezioni virali, ma non si sa se essi siano dovuti a persistenza virale o a fattori immunologici. In alcuni pazienti, è stata osservata una neuropatia periferica, con aspetti simili alla Sindrome di Guillain-Barré.
Molte capacità cognitive e sensoriali legate alla funzionalità del Sistema nervoso centrale possono presentare per lungo tempo alterazioni in seguito all’infezione da COVID-19, in particolare sono stati rilevati sintomi quali anosmia-disgeusia e deficit di memoria, che possono colpire fino al 73% dei pazienti. In pazienti di età superiore ai 60 anni è stata rivelata, con tecniche di risonanza magnetica, una riduzione selettiva di sostanza cerebrale in aree deputate a funzioni cognitive e sensoriali, ma non è noto quanto tali alterazioni siano persistenti nel tempo.
È ben noto che tra i fattori di rischio che predispongono a forme acute gravi di COVID-19 figurano alterazioni metaboliche quali obesità e resistenza insulinica e malattie metaboliche come il diabete. Recenti studi epidemiologici hanno inoltre rivelato che i pazienti affetti da SARS-CoV-2, anche quelli con malattia in forma lieve e non ospedalizzati hanno un aumentato rischio di insorgenza post-Covid di diabete, rispetto ai gruppi di controllo. Questi dati suggeriscono l’opportunità di sottoporre a screening per iperglicemia non solo pazienti in fase acuta, ma anche durante il follow- up.
Il virus SARS-CoV-2 può persistere per mesi, a seguito dell’infezione acuta, in vari organi: oltre al polmone, anche nei sistemi cardiaco e renale, nel tratto gastro-intestinale, nei muscoli, nel cervello e nei linfonodi. Tale persistenza non appare sorprendente, dal momento che dati ottenuti in vivo e in vitro indicano che altri tipi di coronavirus possono dar luogo a infezioni persistenti. Il meccanismo molecolare alla base di tali infezioni persistenti non è ancora noto, per quanto si abbiano indicazioni circa la correlazione con stati di immuno-soppressione e con alterazioni indotte dal virus nel metabolismo della cellula ospite.
Non si ha al momento una chiara comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari alla base di PASC. La sua patogenesi appare complessa e multifattoriale e potenzialmente include disseminazione e persistenza del virus SARS-CoV-2, attivazione e risposta ad altri virus non correlati, quali EBV, risposte antivirali immuni e auto-immuni. L’infiammazione costituisce un comun denominatore di PASC nelle sue differenti manifestazioni. Biomarcatori indicativi di rischio o di incidenza di PASC sono la RNAemia virale, anticorpi antivirali, autoanticorpi, citochine, chemochine, PTX3 e interferon lambda. Il Diabete tipo 2 e, forse, le caratteristiche geniche ed il microbioma dell’ospite hanno influenza sull’incidenza di PASC.
Pur essendo ben definiti e accertati gli aspetti protettivi della vaccinazione sull’insorgenza e la gravità della malattia acuta, non sono al momento chiari i rapporti tra la vaccinazione anti-COVID e la insorgenza di PASC in soggetti che, pur vaccinati, si ammalino soprattutto per infezione da variante Omicron. Dati preliminari, ottenuti in Israele in bambini vaccinati indicano tuttavia un effetto protettivo della vaccinazione, sia sull’infezione acuta che nelle sequele a lungo termine della malattia.
Questioni aperte (nell’attuale fase delle conoscenze)
La comprensione dei meccanismi patogenetici alla base del PASC-Long Covid è in una fase iniziale ed incerta, né abbiamo informazioni sull’incidenza di tale sindrome in soggetti che si ammalino per infezione da variante Omicron. Non si hanno certezze relativamente all’effetto di un’eventuale persistenza del virus in vari organi sull’insorgenza di PASC, ma è stato ipotizzato che l’RNA virale e/o specifiche proteine virali potrebbero agire come uno stimolo costante atto a mantenere uno stato infiammatorio sino alla completa eliminazione del virus. Rimane dunque da definire l’importanza relativa del virus o di risposte immuni contro il virus o contro antigeni dell’ospite, così come pure eventuali meccanismi in grado di scatenare fenomeni auto-immuni. Le caratteristiche geniche del paziente sono importanti nel determinare la suscettibilità alla malattia acuta, ma non sappiamo se lo siano anche nel determinare l’insorgenza di sequele. Rimane dunque incerto l’impatto di diversi fattori patogenetici nell’incidenza delle differenti manifestazioni della Sindrome. Oggetto di studio saranno sia la possibile identificazione e selezione dei pazienti a maggior rischio di insorgenza di PASC-Long Covid, sia lo sviluppo di strategie preventive.
Problematiche aperte circa origine ed evoluzione di PASC-Long Covid
- Persistenza del virus SARS-CoV-2 in Polmone, Cuore, Cervello….
- Meccanismi autoimmuni
- Impatto di nuove varianti (Omicron)
- Meccanismo e persistenza di alterazioni cerebrali
- Importanza di caratteristiche geniche e microbioma dell’ospite sull’insorgenza di PASC
- Effetto della vaccinazione nel prevenire l’insorgenza di PASC in soggetti vaccinati
Abstract
The terms “LONG COVID”, Post-COVID- Syndrome (PCS) and Post-Acute Sequelae of SARS- CoV- (PASC), identify a wide variety of symptoms occurring for several weeks or months following Covid-19 infection. The Syndrome mainly includes the following symptoms: cognitive impairment; fatigue; pain syndrome; cardio-pulmonary symptoms; anosmia-dysgeusia; and headache.
Symptoms, related pathological findings, pathogenetic data and prognostic prospects mainly involve Lung, Cardio-vascular System, Neuro-muscular System and Brain. Metabolic imbalances and diabetes have also been reported.
Abnormalities in lung function of recovering patients may persist for long periods and fatigue or weakness were the most prevalent physical effects (up to 40%) in PASC patients. Abnormalities in alveolar diffusion capacity, revealed by diffusing lung capacity for carbon monoxide (DPCO) tests persist for long periods and are likely related to interstitial pneumonia, Dyspnea progressively improves over time even if a subgroup of patients may experience persistent dyspnea up to 1 year after COVID-19.
Myocardial injury, known to occurs frequently in patients with acute COVID‐19 infection, may persist, possibly related to ongoing viral reservoirs in the heart or to an autoimmune response to cardiac antigens. Most cardiac abnormalities were seen to alleviate with time, but some of them, especially diastolic dysfunction, may persist, raising the presumption of chronic alteration.
Muscle weakness, fatigue and exercise intolerance are among the most frequent symptoms of the PASC. It is not known whether these symptoms, which are similar to the “Chronic Fatigue Syndrome” that may occur following different viral infections, are due to viral persistence or to immunological factors. Peripheral neuropathy with features like Guillain-Barré Syndrome, probably caused by autoimmunity, has been described in some patients.
Many cognitive and sensory brain functions are affected for a long time after COVID-19 infection, in patients both with severe and mild symptomology. The most prevalent symptoms are anosmia- dysgeusia and dysfunction concerning memory, affecting up to 73% of patients. A loss of grey and white matter of brain areas mediating these cognitive and sensory functions is observed after COVID-19 infection, particularly in patient older than 60 years.
Metabolic dysfunctions, such as obesity and insulin resistance, and metabolic diseases, such as diabetes, were recognized as predisposing risk factors for severe acute COVID-19. Recent epidemiological studies have now shown that patients with SARS-CoV-2 infection, even those with mild disease and non-hospitalized, have an increased risk of diabetes compared with control groups. Screening for hyperglycemia should therefore be considered not only during the acute phase of COVID-19 but also during the follow-up.
There is evidence that, in some PASC patients, SARS-CoV-2 is capable of persisting for months after acute infection in several tissues including, in addition to the respiratory tract, the cardiac and renal systems, the GI tract, muscles, as well as in the brain and lymph nodes. Persistence of SARS- CoV-2 is not unexpected, since other coronaviruses are known to establish persistent infections in vitro and in vivo. The molecular mechanisms responsible for the establishment of persistent infections remain elusive, although SARS-CoV-2 persistence has been associated with immunosuppression and virus-induced alterations of the host-cell metabolism.
The current understanding of molecular and cellular mechanisms of PASC is limited. The pathogenesis of PASC is complex and multifactorial, including SARS-CoV-2 virus dissemination and persistence; activation and response to unrelated viruses such as EBV; anti-viral immune responses and autoimmunity. Inflammation represents a common denominator of PASC in its different presentations. Biomarkers of PASC risk and disease include viral RNAemia, antiviral antibodies, autoantibodies, cytokines, chemokines, PTX3, Interferon Lamda. Type 2 diabetes, itself a risk factor for Covid disease, may also be favored by PASC. Host genetics and microbiome may impact on PASC.
It is reasonable to assume that prevention via vaccination and early treatment of the acute phase of COVID-19 represent invaluable assets to address the challenge of PASC at the level of individuals and society. Early evidence has been obtained in Israel that childhood vaccination against COVID-19 protects against both, the direct acute and the long-term effects of COVID-19 disease.
Gaps of knowledge-open questions
Understanding of PASC pathogenesis is in its infancy. No information is presently available on the incidence of PASC in patients affected by the Omicron variant. Contribution of SARS-CoV-2 persistence to PASC pathogenesis is not currently understood, but it has been hypothesized that viral RNA and/or selected viral proteins might act as constant stimuli that maintain an inflammatory condition until viral clearance is achieved.
The relative importance of the virus (and its variants) and of immune responses against the virus itself or to self-components remains to be determined. The mechanisms responsible for the triggering of autoimmunity remain undefined. Host genetics plays an important role in susceptibility to Covid-19 but its significance in PASC remains to be defined. The relative importance of different components of pathogenesis in the different manifestations of PASC remain to be defined.
Identifying patients at high risk of developing PASC and the development of preventive strategies represent formidable challenges.
OPEN QUESTIONS ON LONG COVID / PASC
- SARS-CoV-2 virus persistence in Lung, Heart, Brain.
- Auto-immune mechanisms.
- Impact of virus variants (e.g. Omicron).
- Mechanism and time persistence of brain imbalances.
- Impact on PASC of host genetics and microbiome.
- Impact of vaccination on preventing PASC in people who get breakthrough infection.
Responsibility for the information and views expressed in this document lies solely with the Covid-19 Committee.